Sông Ayeyarwaddy bắt nguồn từ phía bắc bang Kachin, nơi hợp lưu của hai con sông Mali Hka từ phía tây (bắt nguồn từ phía nam Tây Tạng, tiếng Trung gọi là Mại Lập Khai Giang) và N'Mai Hka từ phía đông (đầu nguồn ở miền đông bang Kachin, phía bắc Myanma). Nhánh phía tây Mali Hka bắt nguồn từ phía nam dãy núi Himalaya, phía bắc của Putao, và (tương tự như con sông chính) được gọi là Nam Kiu trong tiếng Shan.

Sông Ayeyarwaddy chia đôi Myanma từ phía bắc xuống phía nam trước khi tỏa ra thành đồng bằng châu thổ Irrawaddy với chín nhánh đổ vào biển Andaman của Ấn Độ Dương. Trong thời kỳ thuộc địa, trước khi có đường sắt và xa lộ, con sông này được gọi là "con đường tới Mandalay" (cố đô của Miến Điện). Mặc dù tàu thuyền lớn có thể đi lại được tới tận Myitkyina, cách biển hơn 1.600 km về thượng lưu, nhưng con sông này cũng có nhiều ghềnh cát và bãi cạn làm cho việc giao thông trên sông khó khăn. Trong thời gian khá dài mấy chục năm cây cầu duy nhất bắc qua sông Ayeyarwady River là cầu Inwa.

Sông Ayeyarwaddy còn là môi trường sinh sống của loài cá heo Irrawaddy (Orcaella brevirostris). Chúng sống ở lưu vực sông này và cả ngoài biển nên không hẳn là cá heo sông theo nhận định của các nhà sinh học.